Search academic texts

Information × Registration Number 0524U000215, Doctoral dissertation Status Доктор хімічних наук Date 11-07-2024 popup.evolution o Title Synthesis, structure, physico-chemical properties and bioactivity of aminocalixarene derivatives Author Roman V. Rodik, Кандидат хімічних наук popup.opponent Igor Y. Dubey popup.opponent Volodymyr S. Brovarets popup.opponent Igor V. Komarov Description Дисертаційна робота присвячена розробці раціональних методів цілеспрямованої функціоналізації тривимірних платформ амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів біорелевантними групами, дослідженню просторової будови, фізико-хімічних властивостей і вивченню біологічної активності синтезованих сполук. В результаті дисертаційного дослідження були розроблені препаративні методи синтезу ді-, три- та тетра-заміщених на верхньому вінці амінокаліксаренів і амінотіакаліксаренів із гідроксильними та алкоксильними групами на нижньому вінці макроциклу, які були використані як вихідні сполуки для отримання біорелевантних азотовмісних похідних. Методи синтезу полягають у іпсо-нітруванні трет-бутилкаліксаренів азотною кислотою та нітруванні тіакаліксарену діоксидом азоту з подальшим відновленням отриманих нітропропохідних. Розроблені нові методи синтезу та створено мінібібліотеку поліамідокаліксаренів для визначення взаємозв’язків структура – активність. Поліамідокаліксарени були синтезовані в одну стадію ацилюванням амінокаліксаренів карбоновими кислотами за наявності конденсуючих агентів: карбодіімідів та карбонілдіімідазолу. Взаємодією аміно(тіа)каліксаренів з ангідридами оцтової та трифторооцтової кислот було синтезовано ряд структурних аналогів парацетамолу. Розроблені методи синтезу каліксарен-біс-арил(гетарил)амінофосфонових кислот та їх моноетилових естерів. Методи засновані на взаємодії імінокаліксаренів із натрієвою сіллю діетилфосфіту або фосфорилюючою системою діетилфосфіт/діізопропілетиламін/триметилхлоросилан та наступному видаленні етильних груп у фосфонатному фрагменті бромідом літію або системою бромотриметилсилан/метанол. В отриманому ряду сполук варіювали природу ароматичного замісника, кількість та взаємне розташування амінофосфонових груп і ліпофільно-гідрофільний баланс молекули. Реакцією амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів із N-сульфонілімідоїл¬хлоридами синтезовані похідні, які містять від двох до чотирьох сульфоніламідинових груп на верхньому вінці макроциклу і комбінації гідроксильних та алкоксильних замісників на нижньому вінці. Ацилюванням амінокаліксаренів ацил- та сульфонілізоціанатами в одну стадію з добрими виходами отримані конусоподібні макроцикли, модифіковані N-ацил(сульфоніл)¬карбамідними групами на верхньому вінці. Згідно з даними спектрів ЯМР, всі синтезовані макроцикли перебувають у розчинах у конформації конус із syn-орієнтованими фармакофорними групами на верхньому вінці макроциклу. Розроблені методи синтезу полікатіонних амфіфільних каліксаренів, які містять на верхньому вінці конусоподібного макроциклу різноманітні за природою функціональні групи (ОН, NH2, CH=O, CH2C≡CH), в тому числі здатні до клік-реакцій. Методи полягають у реакції конусоподібних тетракіс-хлорометилтетраалкоксикаліксаренів із заміщеними метилдіалкіламінами та N-заміщеними імідазолами. З використанням флуоресцентних зондів та комплексу фізико-хімічних методів (ЛКС, ТЕМ та інші) досліджена самоасоціація амфіфільних каліксаренів у водних розчинах і встановлено, що з ростом довжини алкільних груп (С3-С16) зменшується критична концентрація міцелоутворення, яка досягає значень, менших 1 мкМ. Також показано, що в залежності від довжини алкільних груп нижнього вінця утворюються міцели (4-8 нм) та/або везикули. Розроблено методи синтезу флуоресцентних органічних наночастинок, які полягають у клік-реакціях діазидо-ціанінових барвників із каліксареновими міцелами, що містять на поверхні ацетиленові групи. Синтезовані наночастинки мають діаметр 7 нм та є в два рази яскравішими за комерційні кадмій-селенові наночастинки QD-585, які використовують як біомаркери. Результати проведених біологічних досліджень синтезованих азотовмісних каліксаренів свідчать про їх високу активність in vitro та in vivo. Зокрема показано, що при взаємодії з катіонних каліксаренів з ДНК ієрархічно утворюються стабільні частинки з діаметром в межах 50-65 нм. Ці наночастинки проникають всередину клітин та у комплексі з DOPE демонструють трансфекцію 83% клітин, що вище, ніж у комерційних агентів. Продемонстровано здатність флуоресцентних каліксаренових наночастинок проникати всередину клітин і маркувати (вибірково забарвлювати) її компартменти. Показано, що тетракатіонні тетрапропоксикаліксарени є ефективними антибактеріальними сполуками з МІК 9-45 мкМ. Згідно in vivo досліджень, ацил- та сульфонілкарбамідокаліксарени володіють гіпоглікемічним ефектом і знижують концентрацію глюкози до 40-55% від початкового рівня. Встановлено залежності між структурою сульфоніламідинокаліксаренів і каліксаренамінофосфонових кислот та їх інгібуванням на Ca2+,Mg2+-АТФ- і Na+,K+-АТФ-залежних помп плазмалеми міометрію і показано, що тетрасульфоніламідинотіакаліксарен є ефективним інгібітором Ca,Mg-АТФ-ази, а діоктилоксикаліксарен-1,3-діамінофосфонова кислота інгібує Na,K-АТФазу у 500 раз ефективніше за кардіоглікозид Уабаїн. Встановлено, що біс-трифтороацетамідокаліксарен зменшує набряк на 94% і перевищує референс-препарат диклофенак натрію. Registration Date 2024-06-11 popup.nrat_date 2024-06-11 Close