Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0823U100181, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 24-03-2023 Статус Запланована Назва роботи Карбоксилвмісні ([1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліни та їх функціональні похідні: синтез, фізико-хімічні властивості та протизапальна активність Здобувач Красовська Наталя Ігорівна, Керівник Коваленко Сергій Іванович Опонент Логойда Лілія Святославівна Опонент Лесик Роман Богданович Рецензент Іванченко Дмитро Григорович Рецензент Гоцуля Андрій Сергійович Опис Дисертаційна робота присвячена спрямованому пошуку нових біологічно активних речовин серед карбоксивмісних хіназолінів, [1,2,4]триазоло-[1,5-c]хіназолінів та їх функціональних похідних з використанням методології in silico, in vitro та in vivo, розробці препаративних методик їх синтезу, вивченню фізико-хімічних властивостей та протизапальної активності, встановленню закономірностей «будова-дія», дослідженню впливу активних сполук на рівень біомаркерів запалення, окресленню напрямків подальшої структурної модифікації та рекомендації найбільш активної сполуки для подальших фармакологічних досліджень. В ході виконання дисертаційної роботи було синтезовано 92 сполуки, для яких проведено дослідження протизапальної активності на базі Навчального медико-лабораторного центру Запорізького державного медичного університету, кафедр фармакології, фармакогнозії та фармацевтичної ботаніки ЗДМУ, фармакології та медичної рецептури з курсом нормальної фізіології ЗДМУ. Розроблена стратегія пошуку НПЗЗ серед карбоксивмісних хіназолінів, [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів та їх функціональних похідних дозволила виявити ряд закономірностей «структура-активність»: •обов’язковим фактором у прояві високої протизапальної активності (хіназолін 4(3H)-іліден)гідразидів моно-(ди-)карбонових кислот є наявність етоксикарбонільних або карбоксильних груп і, що важливо, подовження лінкерного фрагменту поміж гідразидною та карбоксильною групою на дві або три гомологічні одиниці приводить до зниження активності, а введення до бутиленового фрагменту метильної або циклопентильної груп – до посилення активності; •заміна етоксикарбонільного або карбоксиалкільного фрагменту у відповідних (хіназолін-4(3H)-іліден)гідразидів на етоксикарбонілфеніл- або карбоксифенільний фрагмент не приводить до значного посилення антиексудативної дії, а протизапальна активність у даному ряду зменшується від п-, через о-до м-ізомеру; •перехід до планарних [1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів приводить до значної втрати протизапальної активності практично у всіх випадках та не залежно від природи замісників у положеннях 2 та 5 гетероциклу; • зміна планарності циклу, а саме перехід до дикарбоксивмісних 5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів, позитивно впливає на протизапальну активність, а посилення активності спостерігається при наявності у положенні 5 карбоксифенільної, у положенні 2 етоксикарбонільної та 4-етоксикарбонілфенільної груп; • анелювання по ребру а 5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів піролідинонового циклу з карбоксильною або карбоксиетильною групами в ангулярному положенні 4а приводить до втрати протизапальної активності, не залежно від замісників у положенні 2; • структурна модифікації карбоксильної групи у відповідних ([1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-іл)алкіл-(арил-)карбонових кислот шляхом введення залишків бензил-(арил-)амінів з «фармакофорними» групами (метокси-, галоген) приводить до посилення протизапальної активності; •«малі молекули», а саме 3-R-2-(5-(2-амінофеніл)-1H-1,2,4-триазоли проявляють значний антиексудативний ефект, який визначається наявністю етоксикарбонільної або карбоксиетильної груп у положенні 3, їх заміна на карбокси- або етоксикарбонілфенільний фрагмент приводить до пониження активності. Проведені дослідження на протизапальну активність дозволили виявити ряд перспективних сполук, які за силою протизапального ефекту конкурують з еталоном-порівняння «Диклофенак натрій» та потребують більш поглибленого вивчення на інших експериментальних моделях запалення, а аналіз взаємозв’язку «структура-активність» серед карбоксивмісних похідних хіназоліну, конденсованих та анельованих аналогів підтвердив важливу роль карбоксильної групи у прояві протизапальної активності та дозволив визначитися з напрямками подальшої структурної модифікації. Дата реєстрації 2023-03-27 Додано в НРАТ 2023-03-27 Закрити