Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0823U100417, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 23-06-2023 Статус Запланована Назва роботи Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 4-алкіл-5-(((3-R-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів Здобувач Карпун Євген Олександрович, Керівник Парченко Володимир Володимирович Опонент Колісник Сергій Вікторович Опонент Драпак Ірина Володимирівна Рецензент Іванченко Дмитро Григорович Рецензент Щербина Роман Олександрович Опис Дисертаційна робота присвячена пошуку нових біоактивних сполук У ряді похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з потенційною протимікробною, протигрибковою, антигіпоксичною, антиоксидантною активністю, встановленню певних закономірностей «структура-біологічна дія» та подальшим рекомендаціям щодо сполук, які можуть бути кандидатами для створення діючих речовин потенційних препаратів. У рамках досліджень було синтезовано дві вихідні речовини - 4-метил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол та 4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіол за допомогою циклізації відповідних тіосемікарбазидів в лужному середовищі. Була запропонована вірогідна модель мас-спектрометричної фрагментації 4-метил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолув умовах аналізу ГХ-МС. Наступним кроком був синтез 4-(5-(((4-алкіл-5-(алкілтіо)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)метил)тіо)-1Н-1,2,4-триазол-3-іл)піридинів. В подальшому вивчалась реакція4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів з 2-хлорацетатоною кислотою при кип’ятінні в метанолі в лужному середовищі, в результаті було отримано 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатні кислоти. Наступним етапом роботи було отримання ізопропілових естерів відповідних кислот алкілуванням 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів ізопропіловим естером 2-хлорацетатної кислоти у присутності калію гідроксиду. Далі було синтезовано 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-1-(арил)етан-1-они та 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-1-етан-1-они методом алкілування вихідних тіолів відповідними 2-бром-1-арилетанонами та 1-бромпропан-2-оном у середовищі пропан-2-олу в присутності еквівалентної кількості калію гідроксиду. Для синтезу потенційних сполук-кандидатів, що мають у своєму складі асиметричний атом карбону, було обрано 2-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-1-(арил)етан-1-они, які відновлювали до відповідних спиртів при додаванні подвійної кількості натрію боргідриду. Також були отримані 2-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етан-1-оли шляхом алкілування вихідних тіолів 2-хлоретанолом у присутності еквівалентної кількості калію гідроксиду. Було проведено поляриметричні дослідження синтезованих 1-((4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)-2-арилетан-1-олів методом вимірювання кута обертання площини поляризації їх розчинів. N-заміщені ацетаміди 1,2,4-триазолів можуть проявляти антибактеріальну та антиоксидантну активність, тому їх синтез має велике практичне та теоретичне значення. Спектральні та фізико-хімічні параметри нових похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-тіолів було встановлено за допомогою сучасного комплексу методів аналізу, включаючи 1H-ЯМР-спектроскопію, елементний аналіз, газову мас-спектрометрію. За допомогою веб сервісів було проведено прогнозування токсичності синтезованих сполук 1,2,4-триазолів, в результаті якого найбезпечнішою сполукою виявилась 2-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатна кислота. В подальшому було вивчено гостру токсичність кислоти та її органічних і неорганічних солей на гідробіонті Zebrafish (Danio rerio). Результати біологічного скринінгу на протимікробну та протигрибкову активність усіх синтезованих похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з алкільними, ацил-алкільними, ізопропільних, ацил-арильними та амідними залишками вказують на помірне пригнічення росту досліджуваних штамів. За результатами invivo досліджень сполука 1-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тио)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)пропан-2-он проявляла антигіпоксичний ефект, перевищуючи активність препарату порівняння на 2,4 %. In silico методами було досліджено різні класи похідних 4-алкіл-5-(((3-(піридин-4-іл)-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4H-1,2,4-триазол-3-тіолів з метою виявлення найбільш ефективної структури, яка здатна зв’язуватись з відповідними біомішенями, що відповідають за антиоксидантний баланс. Дослідження молекулярного моделювання для системи з найкращим показником докінг оцінки NO-синтази з 1-(4-фторфеніл)-2-((4-етил-5-(((3-(піридин-4-іл)-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)етаноном продемонструвало утворення стабільного комплексу протягом всього моделювання, що свідчить про перспективність подальшого дослідження антиоксидантної активності in vivo. Дата реєстрації 2023-06-28 Додано в НРАТ 2023-06-28 Закрити