Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0824U000868, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 18-01-2024 Статус Захищена Назва роботи Синтез та фізико-хімічні властивості диметилфосфіноїлвмісних азациклоалканів для потреб медичної хімії Здобувач Федик Андрій Васильович, Керівник Волочнюк Дмитро Михайлович Опонент Головченко Олександр Володимирович Опонент Онисько Михайло Юрійович Рецензент Сукач Володимир Андрійович Рецензент Філатов Андрій Михайлович Опис Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу низькомолекулярних функціоналізованих органічних сполук із диметилфосфіноїльним фрагментом як ключових будівельних блоків для біомедичних досліджень, а також вивченню фізико-хімічних властивостей одержаних похідних. Головним синтетичним результатом комплексних досліджень, проведених у рамках дисертаційної роботи, стала розробка мультиграмових препаративних методів синтезу низки насичених гетероциклічних диметилфосфіноксидів – похідних оксирану, азетидину, піролідину, піперидину, морфоліну та ізоксазоліну з різним положенням диметилфосфіноїльної групи, – які базувалися на різних стратегіях утворення нового С-Р зв’язку. Використовуючи реакцію Кабачника–Філдса було вивчено взаємодію ряду 5- та 6-членних циклічних імінів із диметилфосфіноксидом (ДМФО). Було визначено, що взаємодія модельного іміну 3,4-дигідро-2H-піролу з ДМФО у толуені дозволяє одержати цільовий продукт приєднання із виходом 50%. Проте утворення великої кількості побічних продуктів і, як наслідок, труднощі на стадіях виділення і очистки унеможливили його застосування для масштабування синтезу. З метою вирішення цієї проблеми було проведено оптимізацію протоколу та знайдено препаративні умови проведення реакції, а саме взаємодію вихідних реагентів у ТГФ у присутності трифлуороборану як кислоти Льюїса, які дозволяли одержати 2-диметилфосфіноїлпіролідин з виходом 53%. Цей метод було успішно поширено на інші іміни та одержано серію із 5 насичених аза-гетероциклічних похідних. Важливо, що метод виявив свою ефективність навіть за наявності об’ємного замісника у -положенні вихідного іміну. Крім того, розроблений підхід дозволив синтезувати зазначені P(O)Me2-вмісні будівельні блоки у кількостях більше 50г за один синтетичний цикл. Ще однією стратегією, яку було використано для синтезу цільових сполук, стала реакція фосфа-Манніха, яка полягала у взаємодії монозахищеного N-Cbz-піперазину із ДМФО та параформальдегідом у ТГФ за присутності п-толуенсульфокислоти та наступним відновним розщепленням захисної групи. Такий однореакторний двостадійний підхід дозволив одержати бажану диметилфосфіноїльну похідну піперазину із вільною точкою рандомізації у положенні 1 та з високим сумарним виходом 85%. Процедуру було успішно адаптовано для одержання 50+ г цільової сполуки. Задля розширення арсеналу піролідинових похідних із P(O)Me2-фрагментом у положенні 3 було розроблено альтернативні синтетичні підходи. Одним з таких став метод 1,3-диполярного циклоприєднання, який зарекомендував себе як гнучкий та ефективний спосіб побудови 5-членних аза-гетроциклічних платформ. Для одержання P(O)Me2-вмісного диполярофілу – диметил(вініл)фосфіноксиду, було розроблено ефективний та масштабований підхід, який базувався на Pd-каталізованому утворенні С(sp2)–P зв’язку у реакції крос-каплінгу між вінілбромідом та ДМФО. Вихід продукту складав 68% (73 г), що дозволяє розглядати цей метод як чудову альтернативу існуючим незручним субграмовим підходам. 1,3-Диполярне циклоприєднання диметил(вініл)фосфіноксиду до генерованого in situ N-бензилазометиніліду з подальшим видаленням бензильної захисної групи виявилося ефективною стратегією для синтезу піролідинового каркасу із 3-P(O)Me2-групою. Ефективність методу підтверджується сумарним виходом 76% за двома стадіями. Іншим застосуванням тактики 1,3-диполярного циклоприєднання, дослідженим у роботі, був синтез гібридної молекулярної платформи, яка містить структурні елементи ізоксазоліну та диметилфосфіноксиду. Синтетичний підхід до зазначених сполук характеризувався м’якими умовами та базувався на взаємодії галогеноксимів із диметил(вініл)фосфіноксидом у присутності основи, причому 1,3-диполярні компоненти – нітрилоксиди, утворювались in situ. Особливістю взаємодії була її регіоспецифічність із селективним утворенням 5-диметилфосфіноїлізомеру. Як результат було одержано 11 гібридних сполук із потенціалом використання як білдинг-блоків у створенні бібліотек MedChem релевантних сполук. Дата реєстрації 2024-02-09 Додано в НРАТ 2024-02-09 Закрити