Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0824U002485, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 09-07-2024 Статус Наказ про видачу диплома Назва роботи Механізми розвитку та попередження доксорубіциніндукованого пошкодження серця. Здобувач Денисова Майя Володимирівна, Керівник Сагач Вадим Федорович Опонент Соловйов Анатолій Іванович Опонент Талаєва Тетяна Володимирівна Рецензент Акопова Ольга Валеріївна Рецензент Гошовська Юлія Володимирівна Опис Дисертаційна робота присвячена вивченню механізмів кардіотоксичної дії доксорубіцину та ролі активації АТФ-чутливих калієвих каналів у попередженні розвитку доксорубіциніндукованого пошкодження міокарда у щурів. Була застосована короткострокова модель гострого пошкодження серця шляхом внутрішньоочеревинного введення доксорубіцину у дозі 7,5 мг/кг два дні. Активація КАТФ-каналів досягалася внутрішньоочеревинним введенням флокаліну у дозі 2,5 мг/кг п’ять днів поспіль, у перші два дні – через 30 хв. після введення доксорубіцину. Експерименти проводилися на 5 добу для всіх груп щурів. Досліджено зміни міокарда на біохімічному, функціональному та ультраструктурному рівнях. Відомо, що доксорубіцин накопичується у мітохондріях у концентраціях, значно вищих, ніж у плазмі, отже мітохондрії вважаються основною мішенню доксорубіцину, а мітохондріальна дисфункція є ознакою кардіотоксичності препарата та лежить в основі доксорубіциніндукованого ураження серця. Для з’ясування механізмів, що є підґрунтям кардіотоксичної дії доксорубіцину, проведено дослідження біохімічних параметрів, критичних для метаболізму і функціонування мітохондрій. Показано, що в умовах впливу доксорубіцину збільшується у 5-10 разів утворення активних форм кисню (АФК), зменшується у 2,6 раза вміст ендогенного сірководню (H2S), пригнічується у 4,8 раза кальційзалежний de novo cинтез оксиду азоту (сNOS) та активується у 3,7 раза кальційнезалежний de novo cинтез оксиду азоту (іNOS). Продемонстровано, що ці фактори призводять до збільшення на два порядки чутливості мітохондріальної пори транзиторної провідності (МП) до кальцію та високоамплітудного набухання мітохондрій, ізольованих із серцевої тканини, що свідчить про збільшення неспецифічної провідності мітохондріальних мембран кардіоміоцитів та індукцію клітинної смерті. Виявлено, що при спільному введенні доксорубіцину та флокаліну швидкість генерації АФК та активність іNOS у мітохондріях достовірно нижчі у 4-5 раза порівняно зі значеннями у щурів, ушкоджених доксорубіцином, вміст H2S та активність сNOS залишаються на рівні контрольних значень, а чутливість МП до індуктора та амплітуда набухання мітохондрій, ізольованих із серцевої тканини, практично не відрізняються від таких у контрольних тварин. Показано, що доксорубіцин збільшує у 2-4 раза вміст продуктів перекисного окиснення ліпідів (ПОЛ) в мітохондріях, що супроводжується пошкодженням мембран кардіоміоцитів, вивільненням глюкози та збільшенням у 1,5 раза активності маркерів пошкодження міокарда в плазмі. З’ясовано, що введення флокаліну на тлі дії доксорубіцину здійснює потужний мембранопротекторний ефект, що проявляється в зниженні у 1,6-3,5 раза ПОЛ, зменшенні у 1,2 раза концентрації глюкози та у 1,4 раза активності маркерів пошкодження міокарда у плазмі крові. Показано, що введення доксорубіцину призводить до сповільнення частоти серцевих скорочень, погіршення провідності міокарда у вигляді подовженого вдвічі інтервалу QT (QTc) на ЕКГ та вираженої елевації сегмента ST – ознаки гострої ішемії серцевого м’яза. На ізольованих судинних препаратах аорти щурів після введення доксорубіцину продемонстрована значна дисфункція, що проявляється зменшенням у 1,8 раза ендотелійзалежної релаксації та послабленням у 2,4 раза скорочення під дією ацетилхоліну та норадреналіну відповідно. Встановлено, що введення флокаліну разом із доксорубіцином запобігає хронотропній дисфункції серця та попереджає порушення провідності та процесів скорочення-розслаблення препаратів артеріальних судин, зменшуючи ішемію. При реєстрації функції серця у дослідах in vivo за допомогою внутрішньошлуночкового мікрокатетера показано, що після введення доксорубіцину у щурів погіршується ефективність роботи серцевого м’яза (зменшення ФВ на 27%), що призводить до перевантаження об’ємом лівого шлуночка та збільшення його розмірів у 1,2-1,5 раза, його систолічної дисфункції та виснаження компенсаторних механізмів. Виявлено, що показники насосної та систолічної функції серця після введення флокаліну на тлі дії доксорубіцину наближаються до контрольних. Продемонстровано, що на ультраструктурному рівні дія доксорубіцину призводить до пошкодження мітохондрій та міофібрил. Встановлено, що введення флокаліну спільно з доксорубіцином активізує мітохондріальний біогенез та запобігає руйнуванню міофібрилярного апарату у серці щурів. Таким чином, вперше показана можливість попередження ремоделювання серця та порушення серцево-судинної функції внаслідок гострої токсичної доксорубіциніндукованої кардіоміопатії у щурів через фармакологічну активацію КАТФ-каналів флокаліном. Дата реєстрації 2024-07-11 Додано в НРАТ 2024-07-11 Закрити