Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0824U003620, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 12-08-2024 Статус Захищена Назва роботи Модифікація карбонільних похідних тіазолу: синтез та властивості бензімідазолів та хромонів Здобувач Тарасенко Дмитро Олегович, Керівник Котляр Володимир Миколайович Опонент Богза Сергій Леонідович Опонент Ляпунов Олександр Юрійович Рецензент Коваленко Сергій Миколайович Рецензент Колос Надія Михайлівна Опис Дисертаційна робота присвячена похідним 2-тіазолілбензімідазолу та 2- тіазолілхромону, що мають флуоресцентні властивості. Фрагмент тіазолу входить в склад багатьох природних речовин таких як ферменти, антибіотики, вітаміни, тощо. Тому на його основі вже було розроблено велику кількість діючих речовин багатьох лікарських препаратів. Одержувати їх найбільш зручно з карбонільних похідних тіазолу, оскільки саме С=О група може бути дуже легко модифікована в широкий ряд інших функціональних груп. Таким чином, одержання похідних 5-формілтіазолу є достатньо актуальною проблемою впродовж останніх десятиліть і для її вирішення було запропоновано багато підходів. Однак, вони все ще не дозволяють одержувати 5-формілтіазоли з різноманітними замісниками в циклі. У цій роботі використано різні підходи для одержання різноманітних 5- формілтіазолів. Перший - це одержання 5-формілтіазолів незаміщених в 4- му положенн, для цього було використано взаємодію відповідних тіосечовин з хлормалоновим альдегідом. Наступними були синтезовані похідні 4-бром- та 4-хлор-5-формілтіазолу, виходячи з 2,4-дигалоген-5-формілтіазолів для вивчення впливу галогену в 4-му положенні на властивості бензімідазолів та хромонів на їх основі. Для вияснення впливу дигетероциклічної системи були синтезовані 2-тіазолілтіазол та 2-N-метилпіролідиніл тіазол похідні. Для цього було досліджено реакції крос-сполучення 5-формілтіазолу та його похідних. Виявлено, що для введення гетарильних замісників найкращим варіантом є реакція Стілле. Показано, що в цих умовах за участю альдегідної групи реалізуються побічні процеси, що ведуть до осмолення реакційної суміші. Серед варіантів захисту карбонільної групи найкращі результати показав діоксолановий, оскільки його елімінування проходить в більш м’яких умовах та є зворотньою реакцією, на відміну від ацетального. Для реакцій крос-сполучення проведено аналіз ефективності багатьох каталізаторів та виявлено найбільш перспективні з них. Виявилося, що в умовах реакції Стілле може проходити і нуклеофільне приєднання фрагменту станану за карбонільною групою. Ця реакція є специфічною для деяких карбонільних сполук, не залежить від замісника в станані і проходить з дуже низькими виходами. Тому модифікація карбонільної групи за цим методом є менш ефективною в порівнянні з іншими сучасними синтетичними підходами. При спробі масштабування реакції виходи сутєво знизились. Для вирішеня цієї проблеми було проведено серію експериментів та виявлено, що для збереження виходу необхідно проводити реакцію в диметилформаміді та додавати сокаталізатор CuI. В результаті розроблено синтетичний підхід до одержання 2-гетарилтіазолів. Заключним етапом роботи є глікозилювання одержаних 3- гідроксихромонів та дослідження їх взаємодії з β-глікозидазою. З цією методю було апробовано усі методи глікозилювання, наявні в літературі, однак жоден з них не дозволив одержати продукти із задовільними виходами. Тому було проведено модифікацію методу, що показав найкращий результат – прямої етерифікації. Для цього були перевірені різні основи та розчинники, а також температурний режим. В результаті був розроблений більш ефективний метод синтезу глікозильованих похідних хромонів. За цим методом були одержані і глікозиди флавонолів для модельних досліджень. Через те що інтенсивність короткохвильової смуги залишается постійною в процесі гідролізу, вона може бути використана як внутрішній флуоресцентний стандарт. Це дає змогу використовувати глікозиди флавонолу не тільки для виявлення активності β-глікозидази в біологічних зразках, але й для кількісної оцінки цієї активності. Афінність зв'язування флавонолів з білком β-глюкозидази залежить від його структури, тому введеня 4`-бензилоксигрупи до флавонолглікозиду збільшило афінність зв'язування з -9,9 до -10,8 ккал/моль. Однак, сильніше зв’язування бензилоксизаміщеного глюкозиду порівняно з його незаміщеним аналогом потребуватиме вищого енергетичного бар’єру активації для формування відповідного перехідного стану субстрат-рецептор в реакції ферментативного гідролізу, що приводить до 2,3-кратного зниження відповідної константи швидкості. Таким чином, ці результати відкривають можливість для застосування глюкозидів флавонолу, як простих у використанні індикаторів для швидкого флуоресцентного моніторингу активності інших ферментів із родини глікозидаз. Дата реєстрації 2024-12-18 Додано в НРАТ 2024-12-18 Закрити