Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0824U003704, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 10-10-2024 Статус Захищена Назва роботи Функціоналізовані 6-азаіндоли Здобувач Волощук Володимир Валентинович, Керівник Івонін Сергій Павлович Опонент Головченко Олександр Володимирович Опонент Походило Назарій Тарасович Рецензент Онисько Петро Петрович Рецензент Філатов Андрій Анатолійович Опис Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних та препаративно зручних методів синтезу 6-азаіндолів, функціоналізованих трифлуоро-метильною, дифлуорометильною та формільною групами, дослідженню їх хімічних властивостей. Реакцією [4+1]-циклізації низки 3-аміно-4-метилпіридинів та 3-аміно-4-метилхіноліну з трифлуороцтовим ангідридом здійснено анелювання 6-аза-індольного ядра з отриманням нових 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанонів та 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорo¬метил)-3H-піролo[2,3-c]хінолін-1-іл}eтанону. Вивчено відмінність у хімічній поведінці в реакції [4+1]-циклізації з трифлуороцтовим ангідридом ізомерного 3-аміно-2-метилпіридину, 2(6)-заміщених 3-амінопіридинів, 3-гідрокси-4-метилпіридину, 4-метилпіримідин-5-аміну та 5-метилпіридазин-4-аміну. Розроблено підхід до синтезу 6-азаіндол-3-карбальдегідів, оснований на реакції 3-аміно-4-метилпіридинів та 3-аміно-4-метилхіноліну із реагентом Вільсмaєра–Хаака . У ході роботи встановлено, що наявність замісників у положенні 2 або 6 суттєво впливає на перебіг реакції формілювання та приводить до утворення лише N'-(4-метилпіридин-3-іл)-N,N-диметил-формімідатів. Знайдено, що у випадку використання у реакції [4+1]-циклізації з 3-аміно-4-метилпіридином таких електрофільних реагентів як оцтовий ангідрид і хлорангідрид трихлороцтової кислоти не відбувається формування пірольного ядра та було виділено ацильовані похідні амінопіридинів. Натомість, у випадку більш електрофільного дифлуороцтового ангідриду отримано дифлуорометил¬заміщений 6-азаіндол. Досліджено обмеження реакції [4+1]-циклізації лише α-незаміщеними піридинами для формування 6-азаіндольного ядра, що пояснюються утворенням N-трифлуороацетильованої солі піридинію, що є ключовим етапом реакції. Знайдено, що при обробці хлоридною кислотою 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанону відбувається приєднання як молекули води, так і молекули хлороводню, з утворенням відповідного гідрату. Натомість, нагрівання 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-6-азаіндолу у водному розчині натрій карбонату супроводжується деацилюванням та утворенням 2-(трифлуорометил)-1H-піролo[2,3-c]піридину, подальше нагрівання якого приводить до утворення 1H-піролo[2,3-c]піридин-2-карбонової кислоти. Показано, що N(1)-метилзаміщені 6-азаіндоли відрізняються від N(1)-незаміщених похідних реакційною здатністю до м’якого основного гідролізу, та отримано 1-метил-2-(трифлуорометил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-карбонову кислоту. З'ясовано умови селективного відновлення карбонільної групи і піриди¬нового ядра 2,2,2-трифлуоро-1-{2-(трифлуорoметил)-1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанону та піридинового ядра 2-(трифлуорометил)-1H-піроло[2,3-c]¬піридину. Здійснено синтез 2,2,2-трифлуоро-1-{6-метил-2-(трифлуорометил)-6H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл}eтанону та на його прикладі досліджено стійкість N(6)-метилзаміщених похідних до гідролітичних умов. Встановлено, що гідроліз у водному розчині натрій карбонату припиняється на стадії утворення 6-метил-2-(трифлуорометил)-6-азаіндол-3-карбонової кислоти. Положення 3 6-азаіндольного ядра було вдало використане у реакціях електрофільного заміщення для спрямованої структурної модифікації атомом брому та нітро-групою. Отриманий 3-нітро-6-азаіндол був селективно відновлений до відповідного аміну, взаємодією якого з 4-метоксибензоїл хлоридом одержано N-ацильовану похідну. На прикладі 6-азаіндол-3-карбальдегіду вивчено синтетичний потенціал формільної групи, відновленням якої одержано (1H-піролo[2,3-c]піридин-3-іл)метанол. Реакційноздатна ОН-група останнього була використана у реакції нуклеофільного заміщення із дифенілфосфорилазидом для синтезу відповідної азидопохідної. Взаємодією 3-(азидометил)-1H-піролo[2,3-c]піридину з трифенілфосфіном та подальшим підкисленням реакційної суміші діоксановим розчином НСl отримано дигідрохдлорид 6-азаіндол-3-метанаміну. Встановлено, що селективне окиснення 6-азаіндол-3-карбальдегіду КМnО4 у водно-ацетоновому розчині приводить до утворення 6-азаіндол-3-карбонової кислоти. Лужним гідролізом метил 3-форміл-1H-піролo[2,3-c]-піридин-4-карбоксилату синтезовано 3-форміл-6-азаіндол-4-карбонову кислоту. Дата реєстрації 2024-12-26 Додано в НРАТ 2024-12-26 Закрити