Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0825U001286, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 05-06-2025 Статус Захищена Назва роботи Пошук біологічно активних сполук серед продуктів модифікації 6-(галогеноалкіл)-3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів та їх структурних аналогів Здобувач Грицак Олександр Анатолійович, Керівник Шабельник Костянтин Петрович Опонент Перехода Ліна Олексіївна Опонент Лозинський Андрій Володимирович Рецензент Сафонов Андрій Андрійович Рецензент Гоцуля Андрій Сергійович Опис Представлена робота є комплексним дослідженням, спрямованим на пошук біологічно активних сполук серед продуктів модифікації 6-(галогеноалкіл)-3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів. Одержані результати досліджень показали, що переважна більшість синтезованих сполук не володіють антирадикальною активністю або проявляють її в незначній мірі. Єдиною високоактивною сполукою виявилась 2-(((3-(4-ізопропілфеніл)-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)метил)тіо)пропа¬нова кислота, що за рівнем антирадикальної дії перевищила референс-сполуку – аскорбінову кислоту. Проведений аналіз взаємозв’язку «будова-антирадикальна дія» показав, що в ряду синтезованих сполук вища антирадикальна активність властива речовинам, що містять тіометильний лінкерний фрагмент. Аналіз одержаних даних показав, що отримані сполуки не є активними антимікробними агентами. Так, жодна з одержаних речовин не інгібувала ріст штамів Staphylococcus aureus. Більшість сполук не інгібували ріст штаму Escherichia coli. Також переважна більшість синтезованих сполук виявилась неактивною або малоактивною по відношенню до Mycobacterium luteum. Виражену активність проявляли лише сполуки 3-метил-6-(1-(4-метилпіперідин-1-іл)етил)-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-он та 3-метил-6-(1-(феніламіно)етил)-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-он, які інгібували ріст цього штаму в концентрації 62.5 мкг/мг та 125.0 мкг/мл відповідно, а бактерицидну дію у концентраціях 125.0 мкг/мг та 250.0 мкг/мг відповідно. Також переважна більшість синтезованих сполук не виявились високоактивними протигрибковими агентами. Так, вираженою протигрибковою активністю по відношенню до Aspergillus niger характеризувався 6-(((4-метил-4H-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)метил)-3-фенил-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-он (МІК = 62.5 мкг/мл, МФК = 125.0 мкг/мл). Показано, що продукти взаємодії 6-(хлороалкіл)-3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-онів з тіокислотами та їхніми естерами являють собою структурні аналоги сполуки з доведеною високою протизапальною активністю та низькою токсичністю, а саме 3-метил-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)бутанової кислоти, та можуть бути одержані з неї шляхом біоізостеричної заміни атому Карбону на Сульфур, додаткового введення замісників до алкілкарбоксильного фрагмента та модифікації молекули за положенням 3 з метою посилення ліпофільності. Біоізостерична заміна з включення Сульфуру може привести до появи нових зв’язків з можливістю існування більш стабільної конформації «ліганд-мішень» через додаткову фіксацію алкілтіокарбоксильного фрагмента і, як наслідок, зміни вибірковості сполук щодо біологічних мішеней. Надалі проведено докінгові дослідження, результатами яких доведено високу вірогідність прояву протизапальної активності досліджуваних лігандів, а також обґрунтовано доцільність біоізостеричної заміни в алкілкарбонільному фрагменті атома Карбону на Сульфур. Проведені дослідження протизапальної активності на моделі каррагінан-індукованого набряку показали, що 2-((1-(3-метил-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)етил)тіо)оцтова кислота та N-ацетил-S-((3-(4-ізопропілфеніл)-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)метил)цистеїн проявляють виражену протизапальну дію на рівні препарату порівняння Натрію диклофенаку. Водночас 2-(((3-(4-ізопропілфеніл)-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)метил)тіо)пропанова кислота виявилась малоактивною, що узгоджується з даними молекулярного докінгу, адже саме ця сполука має також низьку спорідненість до ЦОГ-1 та ЦОГ-2. Названа вище сполука була найактивнішою під час дослідження антирадикальних властивостей, таким чином можна стверджувати, що в зазначеному ряду речовин протизапальна дія не асоційована з антирадикальними властивостями. Встановлено, що введення сполук 2-((1-(3-метил-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)етил)тіо)оцтової кислоти та N-ацетил-S-((3-(4-ізопропілфеніл)-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)метил)цистеїну приводило до гальмування запальних процесів у крові щурів в умовах каррагінан-індукованого набряку. На тлі зменшення набряку лапки в експериментальних тварин достовірно знижували в крові рівень специфічних маркерів, що характеризують не лише процес запалення (ЦОГ-2, IL-1β, C-реактивний білок), а й оксидативний стрес (iNOS, нітротирозин) та ангіогенез (VEGF). За результатами біохімічних досліджень, 2-((1-(3-метил-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)етил)тіо)оцтова кислота більш виражено знижувала рівень медіаторів запалення у порівнянні з продуктом S-алкілування цестеїну. Одержані результати фармакологічного скринінгу дозволили рекомендувати 2-((1-(3-метил-2-оксо-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)етил)тіо)оцтову кислоту як перспективний об’єкт для поглиблених фармакологічних досліджень. Дата реєстрації 2025-04-16 Додано в НРАТ 2025-04-16 Закрити