Реєстраційний номер
0825U001559, Дисертація доктора філософії
На здобуття
Доктор філософії
Дата захисту
25-06-2025
Статус
Наказ про видачу диплома
Назва роботи
Синтез та біологічна активність нових амідних похідних інденохіноксалінового ряду.
Здобувач
Сазонов Кирило Дмитрович,
Керівник Ішков Юрій Васильович
Опонент Варениченко Світлана Анатоліївна
Опонент Журавель Ірина Олександрівна
Рецензент Снігур Денис Васильович
Рецензент Федько Надія Федорівна
Установа, організація, у вченій раді якої відбудеться/відбувся захист
Одеський національний університет імені І. І. Мечникова
Опис
Дисертацію присвячено розробці ефективного методу синтезу амідних похідних 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонової кислоти, дослідженню їх фізико-хімічних характеристик, афінітету до ДНК, а також деяких біологічних властивостей.
У вступі обґрунтовано актуальність теми дисертаційної роботи, сформульовано мету та завдання дослідження, зазначено наукову новизну і практичну значимість отриманих результатів.
У першому розділі представлено огляд літератури, в якому систематизовано дані літературних джерел щодо методів синтезу інденохіноксалінових похідних та аналізу їх біологічної активності. Окремо увагу приділено інтеркаляційному способу взаємодії сполук цього класу із ДНК. Охарактеризовано in silico методи, які застосовувались в роботі.
У другому розділі представлено методики синтезу як досліджуваних, так і вихідних сполук, їх ідентифікаційні параметри. Наведено методики, умови й основні етапи хімічних досліджень та біологічного скринінгу, опис реактивів, характеристики устаткування та обладнання, які застосовували у роботі.
Третій розділ присвячено прогнозуванню in silico біологічної активності амідів, які планувалося синтезувати. За допомогою програми ADMETlab 2.0. проаналізовано їх фізико-хімічні параметри та встановлено, що за правилами Ліпінського вони можуть бути віднесені до “drug-like”. Оцінка фармакокінетичних характеристик показала, що всі сполуки з невеликою долею ймовірності здатні абсорбуватися у кишечнику людини, а деякі – здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр. Майже всі сполуки характеризуються низьким значенням кліренсу і відносяться до препаратів з коротким та надкоротким періодом напіввиведення. Згідно прогнозу всі синтезовані речовини є доволі токсичними, проте високі значення параметрів мутагенного потенціалу та генотоксичності опосередковано можуть вказувати на можливість їх інтеркаляції до ДНК, що вказує на їх потенціал для лікування пухлин або вірусних інфекцій.
Скринінг фармакологічних властивостей веб-сервером PharmMapper підтвердив здатність амідів зв’язуватись з біологічними мішенями, переважна більшість яких приймають участь у реплікації ДНК та поділі клітин. Зокрема передбачено, що деякі із синтезованих сполук можуть взаємодіяти з білками умовно-патогенних мікроорганізмів E. сoli, S. аureus, C. аlbicans. Майже всі сполуки з високою вірогідністю можуть інгібувати протеїнкінази, які відіграють ключову роль у процесі зростання та поділі клітин. Крім того, деякі з них потенційно можуть пригнічувати дію інтерферон-індукованої протеїнкінази, надмірна активність якої призводить до запалення та пошкодження тканин.
Молекулярним докінгом підтверджено, що усі сполуки можуть утворювати комплекси включення із двоспіральними полінуклеотидами, тобто є потенційними інтеркаляторами до ДНК. Показано, що 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонова кислота значно поступається за виграшем в енергії зв’язування з ДНК у порівнянні з її амідними похідними, що підтвердило доцільність їх синтезу та подальших досліджень.
Четвертий розділ присвячено синтезу базової сполуки – 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонової кислоти та розробці на її основі ефективного та універсального методу синтезу амідних похідних. Було доведено регіоселективність реакції синтезу 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонової кислоти при конденсації 2,3-діамінобензойної кислоти з нінгідрином і встановлено, що утворюється кислота із карбоксильною групою в положенні 6 інденохіноксалінового каркасу. Описано етапи розробки способу амідування 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонової кислоти та визначений найефективніший метод – шляхом активації карбоксильної групи етиловим естером монохлорвугільної кислоти. Цим методом синтезовано десять амідних похідних 11-оксоіндено[1,2-b]хіноксалін-6-карбонової кислоти (з них дев’ять сполук описано вперше) з естерами амінокислот, амінами різної будови, аміноетанолом. Нові отримані сполуки охарактеризовано елементним аналізом, ЯМР спектроскопією, хромато-мас-спектрометрією. Визначено температури плавлення всіх синтезованих речовин та константи іонізації сполук, що мають аміногрупи у складі бічного ланцюга.
П’ятий розділ присвячено визначенню афінітету отриманих сполук до ДНК, а також дослідженню антибактеріальної, антифунгальної та анальгетичної активності. Встановлено, що всі синтезовані карбоксаміди є високоафінними лігандами ДНК та за своїм афінітетом є або близькими до відомого препарату аміксину, або навіть переважають його, що дозволяє їх розглядати як потенційні противірусні агенти з можливою імуномодуляторною дією.
Для сполук з аміногрупами у складі лінкерного амідного ланцюга методом спектрофотометрії досліджено спосіб їх зв’язування з ДНК. Показано, що взаємодія N-[3-(диметиламіно)пропіл]-11-оксоіндено[2,1-b]хіноксалін-6-карбокс- аміду з ДНК в електронних спектрах відображується як батохромний зсув смуг поглинання з одночасним гіпохромізмом, що експериментально доводить їх взаємодію шляхом «чистої» інтеркаляції.
Дата реєстрації
2025-05-08
Додано/оновлено в НРАТ
2025-05-08 / 2026-07-01
