Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0825U001936, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 27-06-2025 Статус Наказ про видачу диплома Назва роботи In silico аналіз механізмів реалізації анальгетичного та протизапального ефектів алкоксипохідних 1,4-бензодіазепіну. Здобувач Акішева Аліна Сергіївна, Керівник Макаренко Ольга Анатоліївна Опонент Рожковський Ярослав Володимирович Опонент Ядловський Олег Євгенович Рецензент Нефьодов Олександр Олександрович Рецензент Александрова Олександра Ігорівна Опис Дисертаційна робота присвячена визначенню механізмів анальгетичного та протизапального ефектів алкоксіпохідних 1,4- бензодіазепіну методами молекулярного докінгу та молекулярної динаміки іn silico. Для реалізації мети і виконання завдань роботи було проведено in vitro дослідження визначення протизапальної активності пропоксазепаму (новітнього перспективного інноваційного анальгетичного препарату ряду алкоксіпохідних 1,4-бензодіазепіну) та ряду дослідів in silico, спрямованих на ідентифікацію механізмів взаємодій пропоксазепаму та деяких похідних 1,4- бенздіазепіну з білковими мішенями, що задіяні в процесах запалення та болю. Дослідження відбувались у два етапи. Перший етап роботи був спрямований на дослідження протизапальної активності пропоксазепаму та похідних 1,4-бензодіазепіну in vitro шляхом аналізу їхнього захисного впливу на стабільність бичачого сироваткового альбуміну за умов термічної денатурації. Додатково провели ідентифікацію особливостей взаємодії досліджуваних лігандів з людським сироватковим альбуміном із застосуванням програмного пакета iGEMDOCK v2.1, використовуючи структурні дані білків, отримані з бази біологічних макромолекул. За визначенням ІС₅₀ для досліджуваних сполук констатували, що похідні 1,4-бензодіазепіну проявляють протективний ефект проти термічної денатурації БСА, при цьому діазепам і пропоксазепам за ІС₅₀ перевершують референтний протизапальний препарат ібупрофен майже вдвічі, хоча поступаються йому за максимальним ефектом. Сполуки з вільною гідроксигрупою в положенні 3 (оксазепам та 3- гідроксипропоксазепам) демонструють меншу активність, що може бути пов’язано з їхньою здатністю зв’язуватися з БСА. Отримані результати дозволяють висловити припущення: похідні 1,4-бензодіазепіну здатні запобігати термічній денатурації БСА, що може бути пов’язано з їхньою взаємодією зі специфічними сайтами зв’язування. Тому далі було проведено докінг-аналіз пропоксазепаму з людським сироватковим альбуміном (ЛСА), що дозволило глибше зрозуміти механізми його дії та доповнити результати in vitro дослідження протизапальних властивостей похідних 1,4- бензодіазепіну. За результатами докінг аналізу можна стверджувати, що енергія зв’язування з діазепановим сайтом ЛСА для пропоксазепаму є найвищою серед досліджуваних сполук. Ці результати підтверджують участь сироваткового альбуміну в реалізації протизапальної дії пропоксазепаму. Другим етапом дослідження став аналіз взаємодії (in silico аналіз) пропоксазепаму з рецепторами, які залучені в периферичній та центральній анальгетичній дії. Досліджуваними білками стали рецептор брадикініну, циклооксигеназа-1, циклооксигеназа -2, потенціалзалежні калієві канали (Kv), рецептор N-метил-D-аспартату (NMDA рецептор), альфа адренорецептор, фосфодіестераза 4 (PDE4), ванілоїдний рецептор підродини потенціалзалежних транзиторних рецепторів типу 1 (TRPV1) та канабіноїдний рецептор (CB1). Для проведення in silico аналізу застосовувалося програмне забезпечення з відкритим доступом, а також пробні версії комерційних програм, зокрема iGEMDOCK v2.1, AutoDock, AutoDock Vina, Schrödinger Maestro Glide і PlayMolecule. Структурні дані білків були отримані з відкритої бази RCSB PDB, а їх підготовка здійснювалася за допомогою програмного забезпечення Molecular Graphics Laboratory (MGL). Тривимірні структури досліджуваних лігандів завантажувалися з відкритої бази даних PubChem. Оптимізація геометрії лігандів проводилася за допомогою програми Avogadro (v1.2.0). Згідно отриманих результатів пропоксазепам продемонстрував низьку спорідненість до циклооксигеназ, що зумовлено слабкими взаємодіями у неспецифічних сайтах зв’язування. Водночас він проявив антагоністичний ефект щодо брадикінінового рецептора 1-го типу. Дослідження молекулярного докінгу показало, що пропоксазепам має найвищу енергію зв’язування з Kv7.2 серед аналізованих сполук, перевищуючи референтний ретигабін, а також добре взаємодіє з Kv3.1. Він демонструє помірну афінність до α1A-адренорецепторів та високу спорідненість до PDE4, що вказує на його потенціал як інгібітора цього ферменту. Крім того, пропоксазепам має найвищу афінність до CB1-рецептора серед досліджених бензодіазепінів, що відкриває перспективи для його подальшого вивчення як ліганда CB1R. Дата реєстрації 2025-05-26 Додано в НРАТ 2025-05-26 Закрити