Реєстраційний номер
0825U001938, Дисертація доктора філософії
На здобуття
Доктор філософії
Дата захисту
23-05-2025
Статус
Захищена
Назва роботи
Вивчення та контроль чинників варіювання для тесту розчинення для твердих дозованих препаратів
Здобувач
Асмолов Віталій Євгенійович,
Керівник Головченко Ольга Сергіївна
Опонент Логойда Лілія Святославівна
Опонент Васюк Світлана Олександрівна
Рецензент Бевз Наталія Юріївна
Рецензент Сидоренко Людмила Василівна
Установа, організація, у вченій раді якої відбудеться/відбувся захист
Національний фармацевтичний університет
Опис
Дисертаційна робота присвячена вивченню джерел варіювання та оптимізації їх впливу, для забезпечення надійності результатів аналізу ТР. Для ТДЛЗ, які є найбільш розповсюдженим видом ГЛЗ, ТР є одним з ключових показників якості, який характеризує ефективність препарату. У відповідності із підходом AQbD, умовою забезпечення якості продукту (тобто ЛЗ) є розуміння (знання) чинників варіювання, на чому будується їх контроль. В роботі контроль за невизначеністю результатів аналізу, яка характеризує надійність результатів аналізу, реалізовано через контроль за чинниками варіювання.
Для стандартних чинників варіювання (пов’язаних із операціями, які виконує будь-яка лабораторія), таки як прецизійність вимірювання для СФ і взяття аліквоти піпеткою (які є типовими саме для ТР), відомо, що вони можуть критично впливати на результати ТР. Водночас, процедури контролю за цими операціями в лабораторіях відсутні/застарілі, і відсутня інформація щодо фактичної амплітуди цих чинників в рутинному аналізі для сучасних лабораторій контролю якості лікарських засобів.
Були проаналізовані результати вимірювань методом СФ для внутрішньолабораторного довготривалого експерименту в умовах рутинного аналізу, для міжлабораторного експерименту в умовах ППТ, і для результатів кваліфікації спектрофотометра. Показана актуальність контролю за прецизійністю для вимірювань з вийманням кювети для кваліфікації приладу (OQ) і в рутинному аналізі (PQ). Запропонована удосконалена концепція кваліфікації спектрофотометра для етапів OQ і PQ, яка спирається на розуміння чинників варіювання для СФ і сучасний метрологічний підхід ДФУ. Для обґрунтування критеріїв OQ використовується «доказовий» підхід, а для PQ – «підтверджуючий» підхід. Обидва підходи базуються на застосуванні критерію Фішера. Показано, що запропоновані критерії в сучасних лабораторіях виконуються з високою надійністю. Запропонована процедура контролю прецизійності і наукове обґрунтування запропонованої концепції введені в ДФУ.
Запропоновані наступні максимально припустимі значення відносного стандартного відхилення збіжності оптичної густини (RSDEQmax), залежно від кількості вимірювань, під час кваліфікації спектрофотометра: при n=10 RSDEQmax = 0,19 %; при n=15 %RSDEQmax = 0,22 %; при n=20 RSDEQmax = 0,23 %; при n=25 RSDEQmax = 0,24 %; при n=30 RSDEQmax = 0,25 %. Оскільки під час кваліфікації невідомо, чи відповідає спектрофотометр вимогам щодо прецизійності вимірювань, використовують «доказовий» підхід. В результаті вимоги до RSD посилюються зі зменшенням n.
Запропоновані наступні максимально припустимі значення відносного стандартного відхилення збіжності оптичної густини (%RSDEQmax ), залежно від кількості послідовних вимірювань, у рутинному аналізі: при n=3 %RSDEQmax = 0,47 %; при n=4 %RSDEQmax = 0,43 %; при n=5 %RSDEQmax = 0,41 %. Оскільки під час рутинного аналізу спектрофотометр повинен відповідати вимогам щодо прецизійності вимірювань, використовують «підтверждувальний» підхід. В результаті вимоги до RSD послаблюються зі зменшенням n.
Вивчення варіювання, пов’язаного з відмірюванням аліквоти, в умовах рутинного аналізу, показало неприйнятно високу частоту і амплітуду перевищення вимог НАП щодо цієї процедури. Було проаналізовано загалом 97 операцій відмірювання аліквоти. У деяких експериментах до 87% операцій відмірюванні аліквоти не відповідало вимогам; в середньому по всіх експериментах 34% операцій не відповідало вимогам; максимальне відхилення майже втричі перевищувало вимоги. Тому було проведено навчання і тестування всього персоналу лабораторії (7 аналітиків). Результати показали високу ефективність вжитих заходів. Водночас було з’ясовано, що для коректної оцінки результатів кваліфікації аналітиків необхідно використовувати піпетку, для якої сертифіковано об’єм який доставляється, з підхожою для завдання тестування невизначеністю. Верифікації піпетки на відповідність стандарту ISO недостатньо. По результатам вивчення варіювання для операції взяття аліквоти в рутинному аналізі було рекомендовано проведення ППТ для всього фармацевтичного сектору.
Для проведення ППТ були сформульовані ключові вимоги до кваліфікації персоналу при рутинному контролі якості ЛЗ, які були використані як критерії для оцінки результатів учасників ППТ для операції відмірювання аліквоти. Були сформульовані критерії і розроблена методика калібрування піпеток для завдання кваліфікації аналітиків. Розроблена для ППТ методика тестування аналітиків і критерії для операції відмірювання аліквоти введена в ДФУ, і може використовуватися для внутрішньолабораторних тестувань. В тестуванні прийняли участь 64 аналітика від 22 лабораторій.
Дата реєстрації
2025-05-26
Додано/оновлено в НРАТ
2025-05-26 / 2026-07-06
