Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0825U002487, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту 17-06-2025 Статус Запланована Назва роботи Біологічна активність S-заміщених 7-хлорохінолін-4-тіола Здобувач Козир Анна Михайлівна, Керівник Бражко Олександр Анатолійович Опонент Циганкова Вікторія Анатоліївна Опонент Богза Сергій Леонідович Опонент Цвях Ольга Олександрівна Рецензент Амінов Руслан Флузович Опис Дисертаційна робота присвячена пошуку нових селективних біорегуляторів серед S-заміщених 7-хлорохінолін-4-тіола і вивченню їхньої біологічної активності. Проведено аналіз літературних та патентних джерел щодо біологічної активності S-заміщених 7-хлорохінолін-4-тіола показало перспективність створення ефективних біологічно активних речовин внаслідок поєднання в одній структурі двох фармакофорних фрагментів – хінолінового гетероциклу та карбонової кислоти, зв’язаних сульфурним лінкером. Розроблено комбінаторну бібліотеку та проведено хемометричні дослідження похідних 7-хлорохінолін-4-тіола. Відібрано найбільш перспективні масиви речовин (30 сполук) для подальшого пошуку та біологічних випробувань. Побудовано SAR та QSAR-моделі токсичності серед S-заміщених 7-хлорохінолін-4-тіола (гострої токсичності, протиракової та антимікробної активності та ін.), результати яких корелюються з експериментальними дослідженнями. З’ясовано вплив замісників у хіноліновому циклі S-заміщених 7-хлорохінолін-4-тіола на прояв біологічного ефекту та токсичності. Досліджені деривати віднесено до класу малотоксичних, нетоксичних або відносно нешкідливих сполук. Розглянуто 4-тіо-7-хлорохіноліни як біорегулятори, що виявляють гіпоглікемічну активність. Найбільш перспективним серед досліджених речовин в умовах експерименту виявлено натрій 3-((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)пропіонат, який знижує на 18% базовий рівень глюкози. Речовини даного ряду рекомендовано для подальших скринінгових досліджень гіпоглікемічної дії. Наукова новизна отриманих результатів. Уперше розроблено комбінаторну бібліотеку та проведено комплексну оцінку біологічного потенціалу 7-хлорохінолін-4-тіола та його похідних. Комп’ютерний прогноз дав змогу відібрати найбільш перспективні масиви сполук для подальшого пошуку та біологічних випробувань. Токсичність досліджуваних сполук оцінювали in silico, що дозволило ідентифікувати декілька факторів, які впливають на ступінь токсичної дії похідних ((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)карбонових кислот, що корелюється з фізико-хімічними властивостями, які обумовлюють біодоступність. У своїй більшості похідні ((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)карбонових кислот належать до малотоксичних речовин. Проаналізовано протиракову активність S-заміщених 7-хлорохінолін-4-тіола з використанням рецептор-орієнтованого віртуального скринінгу в АТФ зв’язувальних сайтах протеїнкіназ СК2 для колекції зі 140 сполук. Виділено 28 найбільш перспективних сполук із найменшою вільною енергією зв’язування для протеїнкінази СК2 за даними скоринг-функції та наявністю характерних для кіназних інгібіторів водневих зв’язків. Встановлено, що більшість досліджених похідних ((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)карбонових кислот при високих концентраціях (100-500 мкг/мл) пригнічували ріст паростків Cucumis sativus L. та виявляли значну фітотоксичну дію. Але при концентраціях 1-20 мкг/мл сполуки 2-((хінолін-4-іл)тіо)ацетатна, 2-((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)ацетатна кислоти показали значний рістрегуляторний вплив на 50-250% порівняно з контролем. Досліджувані сполуки володіють рістстимулюючою активністю, для використання в рослинництві в якості стимуляторів росту, а також володіють цитотоксичною активністю, що можна застосовувати у ролі пестицидів для сільськогосподарських рослин. Похідні ((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)карбонових кислот у більшості випадків виявили помірну антирадикальну активність в експерименті, що поступається референс-антиоксиданту (Ацетилцистеїн). Найбільш активними сполуками є похідні 7-хлоро-4-тіохіноліну із залишками пропіонової кислоти у 4-му положенні. Так, 2-((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)пропіонова кислота та натрієва сіль 2-аміно-3-((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)пропіонової кислоти були найбільш перспективними й мали антиоксидантну активність вище за препарат порівняння (Тіотриазолін) на 27 % та 41 % відповідно. Досліджено в умовах Н2О2-індукованого оксидативного стресу захисну дію похідних ((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)карбонових кислот щодо сперматозоїдів чоловіків, оцінено основні показники фертильності сперми (швидкість, рух). Установлено, що 2-((7-хлорхінолін-4-іл)тіо)сукцинатна кислота має високу захисну дію щодо сперматозоїдів чоловіків умовах Н2О2-індукованого оксидативного стресу. Проведено експериментальне дослідження in vitro фагоцитарної дії похідних хіноліну та оцінено вплив нових БАР – похідних ((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)карбонових кислот – на поглинальну функцію нейтрофілів периферичної крові, здатних до фагоцитозу. Як показали дослідження, більшість похідних хіноліну не впливають на фагоцитарну активність нейтрофілів. Визначено значний рівень гіпоглікемічної активності при внутрішньошлунковому введенні похідних 3-((7-хлорохінолін-4-іл)тіо)пропіонової кислоти. Дата реєстрації 2025-06-24 Додано в НРАТ 2025-06-24 Закрити