Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0826U001285, Дисертація доктора філософії На здобуття Доктор філософії Дата захисту Статус Запланована Назва роботи Експериментальна оцінка протизапальної дії інноваційного алкоксипохідного 1,4-бензодіазепіну в комбінації з флавоноїдом. Здобувач Молодан Юлія Олегівна, Керівник Макаренко Ольга Анатоліївна Керівник Ларіонов Віталій Борисович Опонент Фалалєєва Тетяна Михайлівна Опонент Рожковський Ярослав Володимирович Рецензент Рижко Ірина Леонідівна Рецензент Радаєва Ірина Миколаївна Опис Дисертаційна робота присвячена експериментальному обґрунтуванню протизапальної, антиульцерогенної та антиоксидантної ефективності комбінованого застосування біофлавоноїду кверцетину та інноваційного алкоксипохідного 1,4-бензодіазепіну пропоксазепаму за умов гострих і хронічних запальних порушень та доповненню уявлень про патогенез перхлорат-індукованої інтоксикації. Для досягнення мети та вирішення завдань дисертаційної роботи проведено серію експериментальних досліджень на лабораторних тваринах із використанням двох моделей запального процесу, а також виконано комп’ютерне моделювання in silico. Робота з експериментальними тваринами проводилися з дотриманням норм Європейської конвенції про захист хребетних тварин, яких використовують для експериментальних та інших наукових цілей (EST №123, 1986), Закону України «Про захист від жорстокого поводження» №1759-VI від 15.12.2009 р., Директиви Європейського Парламенту та Ради 2010/63/ЄС щодо захисту тварин, які використовуються для наукових цілей, а також наказу Міністерства освіти і науки, молоді та спорту України від 01.03.2012 №249. Лабораторних щурів утримували на стандартному раціоні харчування з вільним доступом до питної води у віварії ОНУ ім. І. І. Мечникова. Перший етап дослідження включав прогнозування токсичності перхлорату калію та фармакокінетичних характеристик пропоксазепаму і молекулярної взаємодії кверцетину з білковими мішенями методами комп'ютерного моделювання in silico. Із застосуванням платформи ProTox 3.0, програмного забезпечення QikProp (Schrödinger), AutoDock та AutoDock Vina, а також платформ pkCSM, admetSAR і SwissADMЕ проведено прогнозування властивостей перхлорату калію, пропоксазепаму та кверцетину. За результатами прогнозування перхлорат калію має високу ймовірність імунотоксичності (0,99), гепатотоксичності (0,98), кардіотоксичності (0,97) та нейротоксичності (0,91), а також канцерогенної (0,80), мутагенної (0,75) і цитотоксичності (0,73) дії; помірної нефротоксичності (0,62) та респіраторної токсичності (0,61). У межах аналізу потенційних мішеней ProTox 3.0 виявлено взаємодію з натрій-йодидними симпортером (NIS, 0,94) тиреоїдними рецепторами THRα (0,81), а також показник проникнення через гематоенцефалічний бар'єр (ВВВ, 0,91), що підтверджує потенціал індукції системних оксидативно-запальних порушень. Оцінка ADME-параметрів пропоксазепаму за допомогою QikProp показала високу молекулярну масу 405,678 Да, високу пероральну абсорбцію (Human Oral Absorption = 3; Percent = 100%), коефіцієнт розподілу октанол/вода QPlogРо/w = 4,452, водну розчинність QPlogS = −6,082, високу проникність крізь кишковий бар'єр (QPPCaco = 1703,58 нм/с) та через клітини (QPPMDCK = 4273,74 нм/с), показник розподілу мозок/плазма QPlogBB = 0,05, прогноз інгібування QPlogHERG = −5,337, та #metab = 4, що свідчить про сприятливий фармакокінетичний профіль і потенційну біодоступність сполуки. Молекулярний докінг кверцетину до естрогенового рецептора (1ERR), виконаний у програмах AutoDock та AutoDock Vina, продемонстрував низькі значення енергетичного зв’язування (-8,7 а за Vina; GScore= −9,38) та формування стабільних водневих зв'язків з амінокислотними залишками GLU353, ASP351 і HIE524, що вказує на агоністичний характер взаємодії. Параметри, отримані за допомогою pkCSM admetSAR та SwissADMЕ, дозволяють прогнозувати кишкову абсорбцію 77,2 %, відсутність AMES-токсичності та відповідність кверцетину критеріям лікоподібності за правилом Ліпінського. Сукупність результатів in silico підтверджує молекулярне обґрунтування використання кверцетину та пропоксазепаму для подальших експериментальних досліджень їх протизапальної та антиоксидантної ефективності in vivo. Другий етап дослідження був спрямований на експериментальну оцінку протизапальної активності досліджуваних сполук на моделі гострого карагінан-індукованого запалення у щурів і включав два послідовних підетапи. На першому підетапі проведено порівняльну оцінку біофлавоноїду кверцетину та референтного нестероїдного протизапального засобу диклофенаку натрію. Субплантарне введення 1% λ-карагінану спричиняло розвиток вираженого ексудативного набряку з максимумом на 4-ту годину. Одночасно у сироватці крові підвищувалася активність еластази на 54,2%, кислої фосфатази − на 80,0%, рівня малонового діальдегіду − на 80,6%, що свідчить про розвиток системної запальної реакції та активацію процесів ліпопероксидації. Профілактичне введення кверцетину зменшувало товщину ураженої кінцівки на 17,9% та супроводжувалося зниженням активності еластази на 21,8 %, кислої фосфатази − на 21,4 % і рівня малонового діальдегіду − на 35,5%. Диклофенак натрію забезпечував більш виражене пригнічення морфометричних проявів запалення та зменшував активність еластази на 27,2 % і кислої фосфатази на 27,6 %, тоді як антиоксидантний ефект за рівнем малонового діальдегіду був менш вираженим і становив 19,8%. Дата реєстрації 2026-04-30 Додано в НРАТ 2026-04-30 Закрити