Дисертація доктора філософії. Кисляк Сергій Володимирович. In silico моделі прогнозування мутагенності Еймса основних структурних класів ксенобіотиків

Реєстраційний номер

0826U001927, Дисертація доктора філософії

На здобуття

Доктор філософії

Дата захисту

08-07-2026

Статус

Наказ про видачу диплома

Назва роботи

In silico моделі прогнозування мутагенності Еймса основних структурних класів ксенобіотиків

Здобувач

Кисляк Сергій Володимирович,

Керівник Дуган Олексій Мартем'янович
Опонент Метелиця Лариса Олексіївна
Опонент Дьоміна Емілія Анатоліївна
Рецензент Луценко Тетяна Миколаївна
Рецензент Горобець Світлана Василівна

Установа, організація, у вченій раді якої відбудеться/відбувся захист

Національний технічний університет України "Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського"

Опис

Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних in silico методів та підходів до оцінки генетичних ефектів впливу факторів навколишнього середовища на генетичний апарат людини. Об’єкт дослідження – процес реалізації ефективних in silico моделей прогнозування мутагенності Еймса факторів навколишнього середовища. Предметом дослідження є розробка ефективних in silico Ames/QSAR моделей, покращення точності яких досягається через: формування структурних класів ксенобіотиків; застосування різних типів 1-D та 2-D молекулярних дескрипторів; зменшення розмірності вхідних даних. Метою дослідження є розробка, оптимізація та апробація орієнтованих на основні структурні класи ксенобіотиків in silico моделей прогнозування мутагенності Еймса. У вступі наведено обґрунтування вибору теми дисертаційного дослідження, надана інформація про предмет та об’єкт дослідження, методи дослідження, а також зазначено наукову новизну представленої роботи. Містяться відомості про апробацію та впровадження результатів, а також про внесок здобувача в опублікованих наукових працях. У першому розділі було здійснено огляд літературних джерел інформації, що стосуються впливу ксенобіотиків на спадковий апарат людини, проведено аналіз класичних in vitro та in vivo методів оцінки генотоксичності, показані їхні переваги та обмеження, обґрунтовано необхідність розробки альтернативних обчислювальних підходів до оцінки мутагенності. У другому розділі представлено матеріали та методи, що стали фундаментом для побудови in silico моделей прогнозування мутагенності на основі теста Еймса. Наведено інформацію про особливості формування бази даних хімічних сполук, що використовувалась при моделюванні. Детально розглянуто процес побудови QSAR-моделей, які в якості предикторів використовували одновимірні та двовимірні молекулярні дескриптори. Особлива увага була приділена класифікації та різновидам одновимірних та двовимірних дескрипторів. Проаналізовано алгоритми обчислювального інтелекту та обґрунтовано їх вибір для побудови бінарних класифікаторів. У третьому розділі розглянуто питання оптимізації Ames/QSAR моделей. Приділено увагу формуванню переліку релевантних дескрипторів з урахуванням основних структурних класів ксенобіотиків хімічної природи, які мають суттєвий вплив на прогнозовану змінну. Ключовим етапом такого підходу є розрахунок метрик відстані між хімічними сполуками на основі відбитків просторової структури (FCFP, RDKit та MACCS). Застосування алгоритму t-SNE дозволило візуалізувати багатовимірні дані на площині, а порівняння структурних формул хімічних сполук мінімальними відстанями дозволяє ідентифікувати функціональні групи або підструктури, що можуть лежати в основі прояву мутагенності ксенобіотиків. У висновках підводяться підсумки, надано опис основних задач науково-прикладного характеру, що були вирішені в процесі проведення дослідження. Наукова новизна дисертації: Вперше розроблені моделі оцінки мутагенності Еймса на основі різних типів молекулярних дескрипторів (PaDel, RDkit та Mordred), що орієнтовані на основні структурні класи хімічних сполук – потенційних мутагенів. Показано, що in silico Ames/QSAR моделі, які побудовані на основі різних наборів релевантних дескрипторів, з урахуванням поділу ксенобіотиків на структурні класи, дозволяють зменшити кількість хибнонегативних та хибнопозитивних результатів класифікації. Вперше розроблені Ames/QSAR моделі прогнозування мутагенності на основі трьох різних типів молекулярних відбитків структури (MACCS, RDkit та FCFP), що орієнтовані на основні структурні класи ксенобіотиків. Показана ефективність використання в якості предикторів відбитків молекулярної структури ксенобіотиків. Точність таких моделей відповідає середньому значенню загальної точності in vitro тесту Еймса. Вперше отримані переліки релевантних молекулярних дескрипторів, використання яких в якості предикторів дає змогу підвищити точність розроблених QSAR моделей. Вперше розроблений підхід до оцінки генетичної активності хімічних сполук дає можливість використовувати алгоритм t-розподіленого вкладення стохастичної близькості (t-SNE) для ефективного пошуку структурних маркерів мутагенності з урахуванням розподілу потенційних генотоксичних сполук на п`ять структурних класів. Практичне значення результатів дисертаційного дослідження полягає у створенні веб-сервісу фундаментом прогностичної здатності якого є in silico моделі, що реалізовані відповідно до розробленої у межах роботи методики. Результати роботи впровадженні у навчальний процес для здобувачів другого (магістерського) рівня вищої освіти за спеціальністю «Біотехнології та біоінженерія».

Дата реєстрації

2026-05-25

Додано/оновлено в НРАТ

2026-06-08 / 2026-07-30