Пошук академічних текстів

Інформація × Реєстраційний номер 0524U000215, Докторська дисертація На здобуття Доктор хімічних наук Дата захисту 11-07-2024 Статус Запланована Назва роботи Синтез, структура, фізико-хімічні властивості та біологічна активність похідних амінокаліксаренів Здобувач Родік Роман Васильович, Кандидат хімічних наук Опонент Дубей Iгор Ярославович Опонент Броварець Володимир Сергійович Опонент Комаров Ігор Володимирович Опис Дисертаційна робота присвячена розробці раціональних методів цілеспрямованої функціоналізації тривимірних платформ амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів біорелевантними групами, дослідженню просторової будови, фізико-хімічних властивостей і вивченню біологічної активності синтезованих сполук. В результаті дисертаційного дослідження були розроблені препаративні методи синтезу ді-, три- та тетра-заміщених на верхньому вінці амінокаліксаренів і амінотіакаліксаренів із гідроксильними та алкоксильними групами на нижньому вінці макроциклу, які були використані як вихідні сполуки для отримання біорелевантних азотовмісних похідних. Методи синтезу полягають у іпсо-нітруванні трет-бутилкаліксаренів азотною кислотою та нітруванні тіакаліксарену діоксидом азоту з подальшим відновленням отриманих нітропропохідних. Розроблені нові методи синтезу та створено мінібібліотеку поліамідокаліксаренів для визначення взаємозв’язків структура – активність. Поліамідокаліксарени були синтезовані в одну стадію ацилюванням амінокаліксаренів карбоновими кислотами за наявності конденсуючих агентів: карбодіімідів та карбонілдіімідазолу. Взаємодією аміно(тіа)каліксаренів з ангідридами оцтової та трифторооцтової кислот було синтезовано ряд структурних аналогів парацетамолу. Розроблені методи синтезу каліксарен-біс-арил(гетарил)амінофосфонових кислот та їх моноетилових естерів. Методи засновані на взаємодії імінокаліксаренів із натрієвою сіллю діетилфосфіту або фосфорилюючою системою діетилфосфіт/діізопропілетиламін/триметилхлоросилан та наступному видаленні етильних груп у фосфонатному фрагменті бромідом літію або системою бромотриметилсилан/метанол. В отриманому ряду сполук варіювали природу ароматичного замісника, кількість та взаємне розташування амінофосфонових груп і ліпофільно-гідрофільний баланс молекули. Реакцією амінокаліксаренів та амінотіакаліксаренів із N-сульфонілімідоїл¬хлоридами синтезовані похідні, які містять від двох до чотирьох сульфоніламідинових груп на верхньому вінці макроциклу і комбінації гідроксильних та алкоксильних замісників на нижньому вінці. Ацилюванням амінокаліксаренів ацил- та сульфонілізоціанатами в одну стадію з добрими виходами отримані конусоподібні макроцикли, модифіковані N-ацил(сульфоніл)¬карбамідними групами на верхньому вінці. Згідно з даними спектрів ЯМР, всі синтезовані макроцикли перебувають у розчинах у конформації конус із syn-орієнтованими фармакофорними групами на верхньому вінці макроциклу. Розроблені методи синтезу полікатіонних амфіфільних каліксаренів, які містять на верхньому вінці конусоподібного макроциклу різноманітні за природою функціональні групи (ОН, NH2, CH=O, CH2C≡CH), в тому числі здатні до клік-реакцій. Методи полягають у реакції конусоподібних тетракіс-хлорометилтетраалкоксикаліксаренів із заміщеними метилдіалкіламінами та N-заміщеними імідазолами. З використанням флуоресцентних зондів та комплексу фізико-хімічних методів (ЛКС, ТЕМ та інші) досліджена самоасоціація амфіфільних каліксаренів у водних розчинах і встановлено, що з ростом довжини алкільних груп (С3-С16) зменшується критична концентрація міцелоутворення, яка досягає значень, менших 1 мкМ. Також показано, що в залежності від довжини алкільних груп нижнього вінця утворюються міцели (4-8 нм) та/або везикули. Розроблено методи синтезу флуоресцентних органічних наночастинок, які полягають у клік-реакціях діазидо-ціанінових барвників із каліксареновими міцелами, що містять на поверхні ацетиленові групи. Синтезовані наночастинки мають діаметр 7 нм та є в два рази яскравішими за комерційні кадмій-селенові наночастинки QD-585, які використовують як біомаркери. Результати проведених біологічних досліджень синтезованих азотовмісних каліксаренів свідчать про їх високу активність in vitro та in vivo. Зокрема показано, що при взаємодії з катіонних каліксаренів з ДНК ієрархічно утворюються стабільні частинки з діаметром в межах 50-65 нм. Ці наночастинки проникають всередину клітин та у комплексі з DOPE демонструють трансфекцію 83% клітин, що вище, ніж у комерційних агентів. Продемонстровано здатність флуоресцентних каліксаренових наночастинок проникати всередину клітин і маркувати (вибірково забарвлювати) її компартменти. Показано, що тетракатіонні тетрапропоксикаліксарени є ефективними антибактеріальними сполуками з МІК 9-45 мкМ. Згідно in vivo досліджень, ацил- та сульфонілкарбамідокаліксарени володіють гіпоглікемічним ефектом і знижують концентрацію глюкози до 40-55% від початкового рівня. Встановлено залежності між структурою сульфоніламідинокаліксаренів і каліксаренамінофосфонових кислот та їх інгібуванням на Ca2+,Mg2+-АТФ- і Na+,K+-АТФ-залежних помп плазмалеми міометрію і показано, що тетрасульфоніламідинотіакаліксарен є ефективним інгібітором Ca,Mg-АТФ-ази, а діоктилоксикаліксарен-1,3-діамінофосфонова кислота інгібує Na,K-АТФазу у 500 раз ефективніше за кардіоглікозид Уабаїн. Встановлено, що біс-трифтороацетамідокаліксарен зменшує набряк на 94% і перевищує референс-препарат диклофенак натрію. Дата реєстрації 2024-06-11 Додано в НРАТ 2024-06-11 Закрити